کشف جهش ژنی مرتبط بادیابت نوع ١

راهی برای کشف دارویی جدید

دانشمندان مرکز تحقیقاتی Scripps بالاخره پاسخ راز ٤٠ سالۀ جهش های ژنی منجر به دیابت نوع ١ را یافتند. این دانش مولکولی جدید می تواند منجر به روش درمانی جدیدی برای این بیماری و سایر بیماریهای خود ایمنی(Autoimmune diseases) باشد.

این تحقیق قبلاً در ژورنال Clinical investigation(١٩ آوریل،  ٢٠١٠ )بصورت آنلاین منتشر شد و نسخۀ چاپی آن در ماه May همین ژورنال به چاپ خواهد رسید. به گفتۀ پروفسور Luc Teyton  سرپرست تیم تحقیقاتی موسسه Scripps و پروفسور Lan Wilson : محققین ٤٠ سال به دنبال پیدا کردن چگونگی ارتباط HLA با مسئلۀ بیماریهای خود ایمنی بودند. این مطالعه جهش بزرگی به سمت ابداع روشی بسیار مهم برای درمان دیابت نوع ١ است.

پروفسور تیتون می افزاید : تیم تحقیقاتی او در حدود ٢٥ سال است که مشغول حل راز مکانیسم های اتوایمیون و ارتباط آن با بیماریهایی نظیر celiac است.

این مطالعه بروی دیابت نوع ١ انجام شد. دیابت نوع یک زمانی حادث می شود که سیستم ایمنی بدن بیمار به سلولهای بتا که تولید کنندۀ انسولین در پانکراس هستند، حمله کرده و آنها را تخریب میکند. بدون انسولین ، غلظت گلوکز خون شدیداً بالا می رود . اولین علائم بیماری پرنوشی، پرادرای ، خستگی و گرسنگی غیر عادی همراه از دست دادن وزن می باشد.

تا بحال ، تنها راه درمان این بیماری تزریق انسولین به بیمار برای جبران انسولین مورد نیاز بدن بود.

از آنجائیکه تغییرات ژنتیکی مختلف باعث بروز بیماریهای گوناگون در افراد می شود، با مشاهدۀ تغییرات ویژه ای در سطح ژن می توان احتمال ابتلاء به دیابت نوع ١ را پیش گویی کرد.

سه تغییر ژنتیکی در مناطق خاصی از ژنوم (  HLA-DQ2و HLA-DQ8 و HLA-DR0450 ) رخ می دهد که همگی در ناحیه ای بنام HLA قرار دارند.

 این ژنها ، کد کنندۀ  HLAیا human leukocyte antigen هستند. جهش در این ژنها بطور چشمگیری ابتلاء به دیابت نوع یک را افزایش می دهد.

این سه ژن، مولکولهایی را کد می کنند که قطعات پروتئینی سلولهای T بدن هستند. سلولهای T سلولهایی هستند که خطرناک بودن یک پپتید برای بدن و نیاز به حذف آن پپتید از بدن را تشخیص می دهند . زمانیکه یک مهاجم خارجی نظیر ویروس یا باکتری به بدن حمله می کند سلولهای T ، مهاجم را شناسایی کرده و از بدن حذف می کنند.

در مورد دیابت نوع ١ ، سلولهای T بصورت بسیار تهاجمی به سلولهای خودی در بدن (سلولهای بتا پانکراس ) حمله می کنند و آنها را از بین می برد.

دانشمندان بمدت ٤٠ سال تلاش کردند تا متوجۀ مکانیسم مولکولی تأثیر جهش های ژنی گفته شده بر سیستم ایمنی (که برای بقاء ساخته شده است ) و فعالیت نابجای آن در ایجاد دیابت نوع ١ شدند.

دکتر Adam corper از آزمایشگاه ویلسون می گوید: ما می خواستیم بدانیم که چگونه مولکول های MHC در موش( معادل مولکولهای HLA در انسان ) با بیماریهای خود ایمنی بخصوص با بیماری دیابت نوع ١ ارتباط دارند. در واقع می خواستیم بدانیم که چرا یک تغییر کوچک در جایگاه شمارۀ 57  در زنجیرۀ بتای مولکولهای HLA با بیماری مرتبط است.

در تحقیقات جدید، با استفاده از مطالعات بیوفیزیکی پاسخ این سوال مشخص شد.

در تحقیقات قبلی که با همکاری آزمایشگاه دکتر Wilson و دکتر Tetonانجام گردید، ساختار دیابت زایی مولکول MHC در موش ها مشخص گردید. قبلاً بنظر می رسید جهش درجایکاه 57 در این مولکولسبب ایجاد تغییر جزئی و کوچکی می شود، اما آنطور که تصور می شد این تغییر، جزئی نبوده و باعث غیر پایدار شدن و غیر فعال شدن مولکول می گردید. در تحقیقات اخیر محققین دریافتند که جهش دیابت زا، باعث تغییر در یکی از انتهاهای شیار اتصالی پتپید MHC  به سلولهای Tمی گردد.

در موش های سالم جایگاه شمارۀ 57 در مولکول MHC دارای بار منفی است درحالیکه در موش های جهش یافته ، اسید آمینۀ موجود در این جایگاه هیچ باری ندارد، در نتیجه ناحیۀ اطراف جایگاه 57 مجموعاً بار مثبت تری می یابد.

نتیجۀ این تغییر مولکولی اتصال محکم مولکول جهش یافتۀ MHC به یک  زیر واحد بخصوص در سلول T است این اتصال بحدی باعث افزایش آستانۀ پاسخ دهی  سلول T  می شود که پپتیدهای خودی را به عنوان پپتیدهای خطرناک و مضر شناسایی و حذف می کند.

دکتر تیتون می افزاید: ما دریافتیم که ناحیۀ اطراف اسید آمینۀ 57 درمولکول MHC توسط گیرندۀ سلول T شناسایی می شود. این مطلب جدیدی است که برای اولین بار شناسایی شده است.  ما نشان دادیم  که این محل نه تنها دراتصال پپتید نقش اساسی دارد بلکه در انتخاب  مهاجم توسط سلولهای T نقش حیاتی دارد و نهایتاً به این ایده رسیدیم که مولکولهای MHC جهش یافته (اسید امینۀ 57) هستند که باعث ایجاد بیماری می شوند.

 دکتر corper می افزاید آنچه ما در این تحقیق داریم کشف چگونگی شناسایی سلولهای خودی توسط  سیستم ایمنی در افراد سالم است. کاملاً واضح است که اگر سیستم ایمنی قدرت تشخیص سلولهای خودی از غیر خودی را از دست بدهد، فرد به بیماریهای اتوایمیون مبتلا می شود.

گروه تحقیقاتی دکتر تیتون درحال طراحی  آنتی بادی یا استفاده ازمولکولهای کوچکی برای هدف قرار دادن این جهش و اصلاح آن هستند.

ادامۀ این تحقیقات دردانشگاه شیکاگو درحال انجام است و هزینۀ آن توسط انستیتو ملی سلامت تأمین شده است.

منبع:

www.sciencedaily.com